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̙33  @J(    0i  > 2 l  0 ` rE noto da tempo che i siti attivi degli enzimi sono ospitati in tasche (cavit) ricavate nella struttura proteica con specifiche caratteristiche chimico fisiche. L interazione proteina-ligando dettata principalmente dalle caratteristiche di complementareit dei due composti: ligandi idrofobici legheranno regioni idrofobiche e ligandi carichi tenderanno ad essere richiamati da regioni cariche di segno opposto. Anche se la catalisi operata da pochi residui soltanto, la specificit degli enzimi dettata dalle caratteristiche dei residui che stanno loro attorno e che generano dei campi di forze e delle caratteristiche geometriche precise. Se si capisce come una proteina lega il suo ligando, si in grado di alterare in qualche modo o la proteina o il ligando per migliorare o peggiorare la specificit del legame.8: 2_>,H  0޽h ? ̙33 @8P(    0B 8Il docking la simulazione in silicio dell aggancio di una proteina con un ligando secondo varie caratteristiche che vengono prese in considerazione negli algoritmi di docking. I criteri su cui si basano questi algoritmi sono essenzialmente: 1. Geometria delle superfici. 2. Interazioni tra residui affini. 3. Campi di forza elettrostatici. Questi tre aspetti sono spesso considerati insieme, anche se la parte preponderante in genere la geometria. F(2 2p(2p, @`H  0޽h ? ̙33V `(  |  0` 0| PH@___PPT9"  L approccio del docking utile per molti aspetti sia biologici sia farmaceutici: Identificazione di nuovi farmaci che funzionino da inibitori per le proteine (de novo drug discovery). Miglioramento di ligandi gi noti ma di cui non si conosce il meccanismo di interazione. Studio dell interazione tra proteine. Ricerca di substrati per una proteina ignota da un punto di vista funzionale.BR(24 2RN> @`  0mp 0( zIn ogni caso per poter procedere con una maetodica di docking necessario conoscere la struttura tridimensionale della proteina. Inoltre, maggiore la risoluzione della struttura, migliori saranno i risultati, indipendentemente dall algoritmo utilizzato. ((2K5,( H  0޽h ? ̙33F p(  N  0Ժ  dI primi algoritmi di docking richiedevano la struttura tridimensionale della proteina e del recettore e cercavano di posizionare quest ultimo in modo che le stesse pi vicino possibile, considerando la geometria pura delle superfici. In pratica il ligando doveva essere gi noto e gli algoritmi lo facevano  rotolare lungo tutta la molecola fino ad una posizione di minima energia potenziale. Oggi possibile utilizzare algoritmi che chiedono il sito attivo della proteina e cercano in banche dati di strutture chimiche tutti i possibili ligandi. Quest evoluzione stata possibile grazie al potenziamento delle infrastrutture computazionali ma anche grazie all ottimizzazione degli algoritmi che riescono a scartare tutte le combinazioni geometriche impossibili e a velocizzare il calcolo di tutte quelle possibili.3(23PJH  0޽h ? ̙33 0((    0ڸ (Nonostante tutte le ottimizzazioni il docking un processo che richiede molto tempo di calcolo (anche settimane) e ne richiede tanto di pi quanto pi: . estese sono le superfici da analizzare . maggiore l accuratezza richiesta Ogni algoritmo infatti si basa su un campionamento dello spazio di ricerca sul recettore basato sulle possibili roto-traslazioni: i parametri da impostare sono sempre tantissimi, ma i pi importanti riguardano . il numero di campionamenti dello spazio (es. se ho 360 di possibili rotazioni, posso scegliere di campionare ogni grado, ogni 5 gradi ecc., abbassando la precisione) . gli elementi da tenere in considerazione (geometria, potenziale ecc.) . la soglia di accettabilit (il minimo di energia richiesta) (2%H  0޽h ? ̙33 F>(    0 >Il limite maggiore delle tecniche attualmemte disponibili dipende da una assunzione implicita e spesso trascurata: le proteine non sono modelli statici, ma si muovono continuamente secondo i loro equilibri interni. Inoltre non si muovono casualmente, ma spesso proprio l arrivo del ligando che induce una proteina a modificazioni geometriche che la rendono adatta al legame. Se si assume la teoria del CORPO RIGIDO, si possono commettere gravi errori, ma ad oggi l assunzione pi utilizzata nei programmi di docking. Attualmente i programmi considerano il recettore come un corpo rigido e il ligando, che normalmente una molecola relativamente piccola, come flessibile, migliorando molto le capacit predittive.Rs 2(2V 2s $/,! H  0޽h ? ̙33P   (    0\`  HAlgoritmi di ricerca 2  0HѸJ HCasuali: provano tutte le possibili posizioni del ligando su tutte le possibili posizioni del recettore, fissando le posizionia minima energia. Sui loro risultati si applicano spesso altri algoritmi pi specifici. Corpo rigido: (DOCK, FTDOCK, QSDOCK, LIGIN) utilizzano  soltanto sei gradi di libert per i movimenti, assumendo le due molecole come corpi statici. Per le interazioni proteine-proteina il corpo rigido accettabile, visto l alto numero di interazioni richieste per l aggancio. Annealing simulato: (AUTODOCK) iniziano la ricerca da uno stato in cui ho la massima libert di movimento (maggiore temperatura) e poi la libert viene abbassata (raffreddamento). Se vengono memorizzate le posizioni pi stabili ad ogni temperatura, via via otterr la posizione a minor entergia e con minor incertezza di posizione. Un docking, appunto. BS 2  T>u  (H  0޽h ? ̙33 >6 (      0(Ӹ1 6nGenetici: (GOLD, DARWIN, AUTODOCK) all inizio ho una posizione con una certa stabilit. Questa condizione viene mutata continuamente e casualmente finch non se ne trova una migliore secondo un criterio selettivo preimpostato (miglior fitness). A questo punto si tiene la nuova soluzione e si riinizia con le mutazioni casuali. Mantenendo costanti i livelli di pressione selettiva, alla fine le soluzioni evolvono verso le forma a minima energia. Tabu: (PRO_LEADS) si parte da una posizione ad energia minimizzata e la si prova in tutte le posizioni del campo di docking. Se si trovano soluzioni a bassa energia, queste vengono utilizzate per ripetere le prove sulle superfici inesplorate della superficie. Alla fine ottengo una lista di possibili siti di docking con una lista di possibili orientazioni recettore-ligando. 08 2ut< D p<H   0޽h ? ̙33_ (    0D` 8Incremento di costruzione : (FLEXX, HAMMERHEAD, HOOK, LUDI) viene preso il ligando e spezzettato ai suoi angoli di torsione. Il frammento maggiore viene esaminato in termini di posizioni di docking, poi si cerca di aggiungere via via i pezzi che erano stati tolti, finch non si ricostruisce il ligando completo.9 2,D)  0t0  .E difficile scegliere un metodo che dia risultati accettabili, anche perch, se si effettuano studi di docking, si cercano orientazioni e possibilit inesplorabili a priori e da validare secondo un punto di vista sperimentale.  2,hE*  08  cLa maggior parte dei programmi di docking gratuiti girano sotto UNIX o altre piattaforme. Le versioni per Windows sono spesso a pagamento (in effetti se funzionano sono strumenti importanti per il drug design, e le ditte farmaceutiche hanno i brevetti). 2,"4H  0޽h ? ̙33G (    0ܸ` P  9CAPRI 2  0A?P- !0X  0A?`   030  fOgni anno vengono chiesti ai gruppi partecipanti dei possibili ligandi per proteine a struttura nota. Ci sono sempre pi proteine con diverse forme e caratteristiche, dalle piu facili alle pi difficili, e ogni programma di docking viene valutato in base a risultati sperimentali gi noti ma segreti (blind test. Le sezioni principali sono: Docking di piccoli ligandi. Interazioni proteina-proteina. Valutazioni struttura funzione. 2V[t?g0E$ AH  0޽h ? ̙33 0(    0Ԩ I programmi di docking accessibili a tutti e che girano sotto Windows sono principlamente 2: GRAMM: Global RAnge Molecular Matching, fa una ricerca esaustiva nelle sei dimensioni di tutte le possibilit di interazione tra gli atomi di due strutture tridimensionali. Il docking prettamente di natura geometrica e lo scoring dei risultati viene calcolato secondo delle regole di minima energia di repulsione tra gli atomima (o pu essere rifinito secondo l idrofobicit). HEX: ha una natura pi geometrica ed un interfaccia grafica. Per ogni molecola viene modellata la sua superficie utilizzando funzioni parameteriche che tengano in considerazione non solo la forma ma anche la carica elettrostatica superficiale e la distribuzione superficiale dei potenziali. I vari parametri possono essere cambiati per limitare o rifinire il docking. :I(2]vn4 )[H  0޽h ? ̙33    # (    0¸` p 9GRAMM 2J  0\N@g Non ha una interfaccia grafica, ma si basa sulle impostazioni di tre semplici file di testo in cui vengono indicati i parametri per controllare il docking. File rpar.gr: il file dei parametri. Da qui si controlla l accuratezza, la precisione, e di fatto la qualit del processo di docking. Bisogna conoscere bene il significato delle varie impostazioni perch si rischia di lanciare una procedura troppo lunga (incompatibile con i normali tempi di attesa) File rmol.gr: il file dove vengono indicati i file PDB con le strutture da analizzare e le zone interessate dal docking ( possibile selezionare solo le zone del sito di binding, se lo si conosce. File wlist.gr: il file dei risultati, dove possibile specificare se si devono generare tanti file quanti sono i risultati o raggrupparli tutti nello stesso PDB o raggrupparne alcuni in base a qualche criterio.Ja 2    qd2H  0޽h ? ̙33 >6 (      0vPP`R  6BIl programma viene lanciato dal prompt del DOS e pu generare due tipi di risultato >gramm scan : un file denominato .res in cui sono contenute tutte le coordinate dei risultati anche se non viene generato alcun file .pdb vero e proprio. >gramm coord: viene letto anche il file wlist.gr e si generano i files.pdb corrispondenti ai risultati. E possibile lanciare >gramm scan coord per generare tutti e due i files.  2/ z 5H   0޽h ? ̙33  $(  $ $ 0|`  7HEX 2X $ 0A?F X $ 0A?' PX $ 0A?O PX $ 0A?1 P X $ 0A?? P`RB $ s *Do0 `RB  $ s *Do P RB  $ s *Do@ P RB  $ s *Do0 H $ 0޽h ? ̙33rP  1=;#+3o; CeLTb\ajt*z1  JZOh+'0 `h  Presentazione di PowerPointMatramaMatrama31rMicrosoft PowerPointrPo@h@` 2@CzG|g  6& &&#TNPP2OMi & TNPP &&TNPP    - "-- !-- "-&G& - &Gy& --Hp -- @Times New Roman- .2 *ProteinN9@+9$G. .2 dockingG@9G$G?. . 2 e9. .2 $Fdrug discoveryG9G@ G$29@@98A.--"System-&TNPP &Z՜.+,D՜.+,    6Presentazione su schermoa Casa Miaion0> Times New RomanStruttura predefinitaPresentazione di PowerPointPresentazione di PowerPointPresentazione di PowerPointPresentazione di PowerPointPresentazione di PowerPointPresentazione di PowerPointPresentazione di PowerPointPresentazione di PowerPointPresentazione di PowerPointPresentazione di PowerPointPresentazione di PowerPointPresentazione di PowerPointPresentazione di PowerPointPresentazione di PowerPointPresentazione di PowerPoint Caratteri utilizzatiModello strutturaTitoli diapositive 8@ _PID_HLINKSAhhttp://capri.ebi.ac.uk/_aMatramMatram  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~Root EntrydO)PicturesCurrent UserSummaryInformation(PowerPoint Document(YDocumentSummaryInformation8